Виды медиаторов нервной системы. Медиаторы цнс. Определение центральных медиаторов

17.07.2022

Из вышеизложенного понятно, какое значение в функциях нервной системы играют медиаторы. В ответ на приход нервного импульса к синапсу происходит выброс медиатора; молекулы медиатора соединяются (комплементарно - как «ключ к замку») с рецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открыванию ионного канала или к активированию внутриклеточных реакций. Примеры синаптической передачи, рассмотренные выше, полностью соответствуют этой схеме. Вместе с тем благодаря исследованиям последних десятилетий эта довольно простая схема химической синаптической передачи значительно усложнилась. Появление иммунохимических методов позволило показать, что в одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно легко идентифицируются на электронных фотографиях (ацетилхолин содержится в прозрачных пузырьках диаметром около 50 нм, а норадреналин - в электронно-плотных диаметром до 200 нм). Кроме классических медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться один или несколько ней-ропептидов. Количество веществ, содержащихся в синапсе, может доходить до 5-6 (своеобразный коктейль). Более того, медиаторная специфичность синапса может меняться в онтогенезе. Например, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрослых животных становятся холинергичными.

В настоящее время при классификации медиаторных веществ принято выделять: первичные медиаторы, сопутствующие медиаторы, медиаторы-модуляторы и аллостерические медиаторы. Первичными медиаторами считают те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны. Сопутствующие медиаторы и медиаторы-модуляторы могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора. Аллостерические медиаторы могут участвовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецепторами первичного медиатора.

Долгое время за образец принимали синаптическую передачу по анатомическому адресу (принцип «точка - в точку»). Открытия последних десятилетий, особенно медиаторной функции нейропептидов, показали, что в нервной системе возможен принцип передачи и по химическому адресу. Другими словами, медиатор, выделяющийся из данного окончания, может действовать не только на «свою» постсинаптическую мембрану, но и за пределами данного синапса - на мембраны других нейронов, имеющих соответствующие рецепторы. Таким образом, физиологическая реакция обеспечивается не точным анатомическим контактом, а наличием соответствующего рецептора на клетке-мишени. Собственно этот принцип был давно известен в эндокринологии, а исследования последних лет нашли ему более широкое применение.

Все известные типы хеморецепторов на постсинаптической мембране разделяют на две группы. В одну группу входят рецепторы, в состав которых включен ионный канал, открывающийся при связывании молекул медиатора с «узнающим» центром. Рецепторы второй группы (метаботропные рецепторы) открывают ионный канал опосредованно (через цепочку биохимических реакций), в частности, посредством активации специальных внутриклеточных белков.

Одними из самых распространенных являются медиаторы, принадлежащие к группе биогенных аминов. Эта группа медиаторов достаточно надежно идентифицируется микрогистологическими методами. Известны две группы биогенных аминов: катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин (серотонин). Функции биогенных аминов в организме весьма многообразны: медиаторная, гормональная, регуляция эмбриогенеза.

Основным источником норадренергических аксонов являются нейроны голубого пятна и прилежащих участков среднего мозга (рис. 2.14). Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке, в больших полушариях. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны наряду с дофаминергическими нейронами входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. Норадренергические нейроны в большом количестве содержатся в нервной периферической системе. Их тела лежат в симпатической цепочке и в некоторых интрамуральных ганглиях.

Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриарная система), а также в гипоталамической области. Дофаминовые цепи мозга млекопитающих хорошо изучены. Известны три главные цепи, все они состоят из однонейронной цепочки. Тела нейронов находятся в мозговом стволе и отсылают аксоны в другие области головного мозга (рис. 2.15).

Одна цепь очень проста. Тело нейрона находится в области гипоталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз. Этот путь входит в состав гипоталамо-гипофизарной системы и контролирует систему эндокринных желез.

Вторая дофаминовая система также хорошо изучена. Это черная субстанция, многие клетки которой содержат дофамин. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела. Эта система содержит примерно 3/4 дофамина головного мозга. Она имеет решающее значение в регулировании тонических движений. Дефицит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона. Известно, что при этом заболевании происходит гибель нейронов черной субстанции. Введение L-DOPA (предшественника дофамина) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания.

Третья дофаминергическая система участвует в проявлении шизофрении и некоторых других психических заболеваний. Функции этой системы пока изучены недостаточно, хотя сами пути хорошо известны. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, мозговую кору и лимбическую систему, особенно к фронтальной коре, к септальной области и энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является главным источником проекций к гиппокампу.

Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, третья дофаминергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении. У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения, получившие название tardive dyskinesia (повторяющиеся причудливые движения лицевой мускулатуры, включая мускулатуру рта, которые больной не может контролировать).

Серотонин почти одновременно открыли в качестве сывороточного сосудосуживающего фактора (1948) и энтерамина, секретируемого энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки кишечника. В 1951 г. было расшифровано химическое строение серотонина и он получил новое название - 5-гидрокситриптамин. В организме млекопитающих он образуется гидроксилированием аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилированием. 90% серотонина образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется перулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте.

Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе (рис. 2.16). Они обнаруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.

Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе (pineal gland). Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет - темнота через нервную симпатическую систему.

Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма содержит значительные концентрации целого набора аминокислот (перечислены в порядке убывания): глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС.

Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам - квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами - они пропускают смесь катионов (Na + и. К +). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет сложный характер активации: ионный ток, который переносится не только Na + и К + , но также Са ++ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg ++ с учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя порядка - 75 мВ ионы Mg ++ , которые преимущественно находятся в межклеточной среде, конкурируют с ионами Са ++ и Na + за соответствующие каналы мембраны (рис. 2.17). Вследствие того, что ион Mg ++ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, как попадает туда ион Mg ++ . Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ионов Mg ++ , которые закрывают ионный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут проходить ионы Са ++ , Na + и. К + . При редких стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического рецептораВПСП возникает преимущественно за счет активации квисгулатных и каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы Са ++ , Na + и. К + . Ионы Са ++ через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) минПСП, что может привести, например, к длительному увеличению синаптической проводимости, сохраняющейся часами и даже сутками.

Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимитирующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМК-рецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа клетки каналы для. К + или Са ++). На рис. 2.18 показана схема ГАМК-рецептора. Интересно, что в его состав входит бензодиазипиновый рецептор, наличием которого объясняют действие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксена, тазепама и др.). Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (в клетках Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых клетках), гиппокампа (в корзинчатых клетках), в обонятельной луковице и черной субстанции.

Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК - обычный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксилазы. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе (антитела экстрагируют, метят и вводят в мозг, где они связываются с декарбоксилазой).

Другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спинном и продолговатом мозге. Считают, что эти клетки выполняют роль тормозных интернейронов.

Ацетилхолин - один из первых изученных медиаторов. Он чрезвычайно широко распространен в нервной периферической системе. Примером могут служить мотонейроны спинного мозга и нейроны ядер черепных нервов. Как правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных ядрах. Нейроанатомы считают, что эти группы нейронов формируют фактически одну популяцию холинергических нейронов: ядро педнего мозга, nucleus basalis (оно расположено в базальной части переднего мозга) (рис. 2.19). Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально распоженных мозговых структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в nucleus basalis.

Межклеточное взаимодействие реализуется не только с помощью хорошо изученных медиаторов, но и с помощью многочисленных веществ, которые в низких концентрациях изменяют внутриклеточные биохимические процессы в нейронах, активируют глиальные клетки, изменяют реакцию нейрона на медиатор. Все эти вещества принято называть «информационными субстанциями». Химическая передача сигналов в нервной системе может происходить как по «анатомическому адресу» (реализуется в синапсах с помощью классических медиаторов) так и по «химическому адресу». В последнем случае клетки синтезируют и выделяют в межклеточную жидкость или кровь различные информационные субстанции, направляющиеся путем медленного диффузного перемещения к клеткам-мишеням, которые могут находиться на значительном расстоянии от места синтеза вещества.

Изучение медиаторных процессов входит в круг задач нейрохимии, которая в последние десятилетия добилась значительных успехов в понимании глубинных механизмов работы нервной системы в норме и патологии. Достижениия нейрохимии легли в основу развития нейро- и психофармакологии, нейро-и психоэндокринологии.

Информационные субстанции нервной системы можно классифицировать по разным признакам. Мы ограничимся разделением их на две группы: 1) классические медиаторы, выделяющиеся в пресинаптическом окончании и непосредственно передающие возбуждение в синапсе и 2) модуляторы , или регуляторные пептиды, изменяющие реакцию клетки на классические медиаторы или другие формы активности нервных клеток (хотя некоторые из них могут выполнять и передаточную функцию).

Классические медиаторы

Ацетилхолин (АХ) – один из первых изученных медиаторов. Его молекула состоит из азотсодержащего вещества холина и остатка уксусной кислоты. АХ работает в качестве медиатора в трех функциональных блоках нервной системы: 1) в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры (синтезируется в мотонейронах); 2) в периферической части ВНС (синтезируется в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах, постганглионарных парасимпатических нейронах); 3) в больших полушариях, где холинэргические системы представлены нейронами некоторых ретикулярных ядер моста, интернейронами полосатого тела, нейронами ядер прозрачной перегородки. Аксоны этих нейронов направляются к различным структурам переднего мозга, в первую очередь, в новую кору и гиппокамп. Результаты последних исследований показывают, что холинэргическая система играет важную роль в процессах обучения и памяти. Так, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера, наблюдается резкое снижение количества холинэргических нейронов в больших полушариях.

Синаптические рецепторы к АХ разделяются на никотиновые (возбуждаются АХ и никотином) и мускариновые (возбуждаются АХ и токсином мухомора мускарином). Никотиновые рецепторы открывают натриевые каналы и приводят к формированию ВПСП. Они расположены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в вегетативных ганглиях и немного – в ЦНС. Наиболее чувствительны к никотину вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к выраженным вегетативным проявлениям – перепады артериального давления, тошнота, головокружение. По мере привыкания сохраняются в основном симпатическое действие. Никотиновые рецепторы присутствуют и в ЦНС, благодаря чему никотин, являясь психоактивным веществом, оказывает центральное стимулирующее действие. Антагонисты никотиновых рецепторов – соединения, подобные яду кураре - действуют в основном на нервно-мышечные синапсы, вызывая паралич скелетной мускаулатуры. Мускариновые рецепторы расположены в синапсах вегетативных постганглионарных (в основном парасимпатических) нейронов, в ЦНС. Их возбуждение может открывать как калиевые, так и натриевые каналы. Классический антагонист мускариновых рецепторов – атропин, вызывающий симпатические эффекты, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации. Инактивация АХ осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой. Обратимые блокаторы этого фермента улучшают нервно-мышечную передачу и используются в неврологической практике, необратимые – вызывают опасные отравления (хлорофос, нервно-паралитические газы).

Биогенные амины (БА) - группа медиаторов, имеющих в своем составе аминогруппу. Разделяются на катехоламины (норадреналин, дофамин) и серотонин.

Норадреналин (НА) в периферической НС синтезируется в нейронах симпатических ганглиев, в ЦНС – в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга. Аксоны клеток этих ядер широко распространены в различных структурах головного и спинного мозга. Возбуждение адренорецепторов может увеличивать как натриевую проводимость (ВПСП), так и калиевую (ТПСП). Агонистами НА-эргических синапсов являются эфедрин и др. средства от бронхиальной астмы, сосудосуживающие препараты - нафтизин, галазолин. Антагонисты – средства, использующиеся для снижения артериального давления (адреноблокаторы).

В ЦНС эффектами НА являются:

Повышение уровня бодрствования;

Тормозная регуляция сенсорных потоков, обезболивание;

Повышение уровня двигательной активности;

Повышение агрессивности, стенические эмоции во время стрессовых реакций (азарт, удовольствие от риска, преодоления усталости). При некоторых формах депрессии отмечается снижение уровня НА, а многие антидепрессанты стимулируют его образование.

Дофамин (ДА) – непосредственный предшественник НА. Функционирует в ЦНС, где выделяют три основных ДА-эргических системы:

1) черная субстанция – полосатое тело. Основная функция этой системы – поддержание общего уровня двигательной активности, обеспечение точности выполнения моторных программ, устранение лишних движений. Недостаточность дофамина в этой системе ведет к развитию паркинсонизма;

2) ретикулярные ядра покрышки среднего мозга – КБП (новая, старая, древняя). Регулирует эмоциональные и мыслительные процессы, «отвечает» за положительные эмоции, которые чаще всего связаны с удовольствием от движений, обеспечивает упорядоченность и системность мыслительных процессов. Недостаточность в этой системе может приводить к развитию депрессий, избыточная активность (в частности, большое количество ДА рецепторов) наблюдается при некоторых формах шизофрении;

3) гипоталамус - гипофиз. Участвует в регуляции гипоталамо–гипофизарной системы (в частности, ДА тормозит секрецию пролактина), вызывает торможение центров голода, агрессивности, полового поведения, возбуждение центра удовольствия.

Средства, блокирующие рецепторы к дофамину, используются в медицине в качестве нейролептиков. Такие опасные психоактивные вещества, как психостимуляторы и кокаин, усиливают действие ДА (увеличивают выброс или блокируют обратный захват медиатора).

Серотонин относится к той же химической группе, что и катехоламины. Серотонин является не только медиатором, но и тканевым гормоном с многочисленными функциями: вызывает изменение просвета кровеносных сосудов, усиливает моторику ЖКТ, тонус матки, бронхиальных мышц, выделяется из тромбоцитов при ранении сосудов и способствует остановке кровотечения, является одним из факторов воспаления. В ЦНС синтезируется в ядрах шва. Аксоны серотонинэргических нейронов заканчиваются в полосатом теле, новой коре, структурах лимбической системы, ядрах среднего мозга, спинном мозге. Из этого следует, что серотонин влияет практически на все функции мозга. Действительно, установлено участие серотонина в регуляции уровня бодрствования, работе сенсорных систем, обучении, эмоционально-мотивационных процессах. В системе сон-бодрствование серотонин конкурирует с катехоламинами, вызывая снижение уровня бодрствования (ядра шва – один из центров сна). В сенсорных системах серотонин оказывает тормозящее действие, чем объясняется его противоболевой эффект (в задних рогах спинного мозга активирует тормозные нейроны). В корковых зонах сенсорных систем ограничивает избыточное распространение сенсорных сигналов, обеспечивая «фокусировку» сигнала. Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вплоть до возникновения иллюзий и галлюцинаций. Сходное действие серотонин оказывает в ассоциативных зонах коры, «организуя» интегративные процессы, в частности, мышление. Участвует в процессах обучения, причем в большей степени, если выработка рефлексов связана с положительным подкреплением (вознаграждение), тогда как норадреналин способствует закреплению тех форм поведения, которые направлены на избегание наказания. В эмоционально-мотивационной сфере серотонин оказывает успокаивающее действие (снижение тревожности, аппетита). Представляет интерес одна из групп веществ, блокирующих серотониновые рецепторы - производные лизергиновой кислоты (алкалоиды спорыньи). Используются в медицине (стимуляция матки, при мигрени) и являются действующим началом галлюциногенов (ЛСД – синтетический галлюциноген).

Инактивация серотонина, как и других биогенных аминов, происходит под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Интересно, что такая психологическая особенность людей, как стремление к поиску новых сильных ощущений, может быть связана с малым количеством этого фермента в ЦНС. Ингибиторы МАО или ингибиторы обратного захвата серотонина используются в медицине в качестве антидептессантов.

Аминокислотные медиаторы (АК). Более 80% нейронов ЦНС используют аминокислотные медиаторы. АК достаточно просты по своему составу, характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов (имеют либо возбуждающие – глутаминовая и аспарагиновая кислоты, либо тормозные свойства – глицин и ГАМК).

Глутаминовая кислота (ГК) – основной возбуждающий медиатор ЦНС. Имеется в любой белковой пище, но пищевая ГК в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что защищает мозг от сбоев в его деятельности. Практически вся ГК, необходимая мозгу, синтезируется в нервной ткани. Однако при употреблении в пищу большого количества солей ГК может наблюдаться ее нейротропное действие: происходит активация ЦНС, и это используют в клинике, назначая глутамат в таблетках (2-3г) при задержках психического развития или истощении нервной системы. Глутамат широко применяется в пищевой промышленности как вкусовая добавка, и входит в состав пищевых концентратов, колбасных изделий и пр. (имеет мясной вкус). При одномоментном употреблении с пищей 10-30г глутамата может произойти избыточное возбуждение сосудодвигательного центра, повышается АД, учащается пульс. Это опасно для здоровья, особенно для детей и людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Антагонисты ГК, например калипсол (кетамин), используются в клинике как мощные анальгетики и средства для быстрого наркоза. Побочный эффект – появление галлюцинаций. Некоторые вещества этой группы являются сильными галлюциногенными наркотиками.

Инактивация ГК происходит путем захвата астроцитами, где происходит ее превращение в аспарагиновую кислоту и ГАМК.

Гамма-аминомасляная (ГАМК) – непищевая АК (полностью синтезируется в организме). Играет важную роль во внутриклеточном метаболизме; лишь небольшая часть ГАМК выполняет медиаторные функции. Является медиатором мелких тормозных нейронов, широко распространенных в ЦНС. Этот медиатор используют также клетки Пуркинье, нейроны бледного шара. На постсинаптической мембране открывает Ка + и Cl - - каналы. У рецепторов к ГАМК сложная структура, они имеют центры, связывающиеся с другими веществами, что приводит к изменению эффектов медиатора. Такие вещества используются как седативные и транквилизаторы, снотворные, противоэпилептические, средства для наркоза. Иногда все эти эффекты может вызывать одно и то же вещество в зависимости от дозы. Например, барбитураты, которые используются для наркоза (гексенал), при тяжелых формах эпилепсии (бензонал, фенобарбитал). В меньших дозах действуют как снотворные, но используются ограниченно, поскольку нарушают нормальную структуру сна (укорачивают парадоксальную фазу), после такого сна долго сохраняется заторможенность и нарушение координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает наркотическую зависимость. Алкоголь усиливает действие барбитуратов, легко возникает передозировка, приводящая к остановке дыхания. Другая группа агонистов ГАМК- бензодиазепины. Они действующие более избирательно и мягко, в качестве снотворных увеличивают глубину и продолжительность сна (реланиум, феназепам). В больших количествах также вызывают заторможенность после сна. Агонисты ГАМК используются как транквилизаторы (успокаивающие) или анксиолитики (снижающие тревожность). Возможно формирование зависимости. Лекарства на основе ГАМК используются в качестве мягких психостимуляторов при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости, после инсультов и травм. Они действуют за счет улучшения работы интернейронов и относятся к группе ноотропов, улучшающих обучение и память, повышающие устойчивость ЦНС к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающие нарушенные функции мозга (аминалон, пантогам, ноотропил). Как и все нейротропные препараты, должны применяться только по строгим медицинским показаниям.

Глицин – тормозной медиатор, но менее распространенный, чем ГАМК. Глицинэргические нейроны в основном тормозят мотонейроны и предохраняют их от перевозбуждения. Антагонистом глицина является стрихнин (яд, вызывающий судороги и удушье). Глицин используют как успокаивающее и улучшающее мозговой метаболизм средство.

Модулирующие медиаторы

Пурины – вещества, содержащие аденозин. Влияют на пресинаптическую мембрану, уменьшая выброс медиатора. Такое же действие оказывают АТФ, АДФ, АМФ. Физиологическая роль заключается в защите нервной системы от истощения. Если заблокировать эти рецепторы, активируются многие медиаторные системы, нервная система будет работать «до упора». Таким действием обладают кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, какао, орехи кола). При большой дозе кофеина быстро истощаются запасы медиаторов, наступает «запредельное торможение». При постоянном введении кофеина количество пуриновых рецепторов увеличивается, поэтому отказ от кофе вызывает депрессию и сонливость.

Пептидные медиаторы – вещества, состоящие из коротких аминокислотных цепочек.

Вещество Р (от англ.powder - порошок: его выделили из сухого порошка спинного мозга коров). Вырабатывается в нейронах спинальных ганглиев, участвующих в проведении болевых импульсов. В нейронах задних рогов спинного мозга вещество Р работает вместе с глутаминовой кислотой как классический медиатор, передавая болевые сигналы. Обнаруживается в чувствительных окончаниях кожи, откуда выделяется при повреждении, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается также некоторыми интернейронами ЦНС, выполняя функцию модулирующего медиатора.

Опиоидные пептиды – вещества, подобные опиуму. Опиум – алкалоид снотворного мака. Действующее вещество - морфин, вызывающий обезболивание (через задние рога спинного мозга), эйфорию (стимуляция центра удовольствия гипоталамуса), засыпание (торможение стволовых структур). Передозировка ведет к торможению дыхательного центра. Такое быстрое и сильное действие морфина связано с тем, что в ЦНС имеются рецепторы к опиатам, которые были обнаружены в 70-х годах 20 века. Позже были открыты несколько разновидностей опиоидных пептидов. Основной механизм их действия – пресинаптическое торможение выделения медиаторов. Биохимические процессы в клетке очень быстро приспосабливаются к действию опиатов, и для достижения эффекта нужна все большая доза. При отказе от морфина нейроны имеют «запас» веществ, облегчающих передачу сигналов, поэтому болевые и другие импульсы проводятся очень интенсивно, что обусловливает наступление «ломки» при абстинентном синдроме. Морфин с XIX века широко применяли для обезболивания, особенно во время войн в госпиталях. Побочным эффектом было формирование зависимости. Синтез героина стал результатом попыток создать менее опасное обезболивающее средство. Он был в 10 раз активнее морфина, но вскоре оказалось, что скорость привыкания к героину еще выше, чем к морфину, и в 20–е годы героин был запрещен для применения, перейдя в разряд наркотиков. Морфиноподобные препараты применяются для обезболивания в самых тяжелых случаях (наркотические анальгетики). Кроме морфина, используется кодеин (тоже алкалоид мака), обладающий противокашлевым эффектом.

Кроме перечисленных, функции модулирующих медиаторов выполняют некоторые гипоталамические, гипофизарные и тканевые гормоны. Например, тиролиберин вызывает эмоциональную активацию, повышение уровня бодрствования, стимулирует дыхательный центр. Холецистокинин – вызывает тревожность и страх. Вазопрессин – активирует запоминание. АКТГ – стимулирует внимание и улучшает обменные процессы в нервных клетках. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. Все они образуют сложную иерархическую систему взаимодействий, тонко регулирующую работу ЦНС.

Лекция 5. ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЛИКВОР И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Кровоснабжение головного и спинного мозга

Работа мозга связана с большими энергетическими затратами. Головной мозг составляет около 2 % от массы тела, однако 15 % крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, поступает в сосуды головного мозга. Нарушение мозгового кровообращения неизбежно сказывается на функционировании нервной системы.

Головной мозг снабжается артериальной кровью из двух основных источников – внутренних сонных артерий, отходящих от общих сонных артерий, берущих начало от дуги аорты, и от позвоночных артерий, отходящих от подключичных артерий. Общие сонные и подключичные артерии берут начало от дуги аорты.

Внутренние сонные артерии – крупные сосуды, их диаметр – около 1 см. Они входят в полость черепа через яремные отверстия в височных костях, проходят через твердую мозговую оболочку, разветвляются и кровоснабжают глазные яблоки, зрительные тракты, промежуточный мозг, базальные ядра, лобные теменные, височные, островковые доли больших полушарий. Наиболее крупные ветви – передняя и средняя мозговые артерии .

Позвоночные артерии начинаются от подключичных артерий на уровне 7 шейного позвонка, идут вверх через поперечные отверстия шейных позвонков и проникают в полость черепа через большое затылочное отверстие. Ветви этих артерий кровоснабжают спинной мозг, продолговатый мозг и мозжечок, а также оболочки мозга. У заднего края моста правая и левая позвоночные артерии соединяются, образуя базиллярную артерию, проходящую в одноименной борозде на вентральной поверхности моста. У переднего края моста базиллярная артерия делится на две задние мозговые артерии. Ее ветви кровоснабжают мост, мозжечок, продолговатый мозг, средний мозг, частично промежуточный мозг, затылочные доли больших полушарий.

На основании головного мозга ветви внутренней сонной артерии и базиллярной артерии соединяются между собой, образуя артериальный (виллизиев) круг большого мозга . Этот круг располагается в подпаутинном пространстве и охватывает зрительный перекрест и гипоталамус. Благодаря этому кругу уравниваются потоки крови к различным частям мозга, даже если один из сосудов (сонная или позвоночная артерия) пережимается или недостаточно развит.

Спинной мозг кровоснабжается ветвями позвоночных артерий (шейные сегменты), а также ветвями грудной и брюшной части аорты.

Ветви мозговых артерий расположены в мягкой мозговой оболочке, которую также называют сосудистой, и вместе с ее волокнами проникают в ткань мозга, где разветвляются на мелкие артериолы и капилляры.

Капилляры – это мельчайшие сосуды, стенка которых состоит из одного слоя клеток. Через эту стенку вещества, растворенные в крови, проникают в ткань мозга, а продукты мозгового метаболизма переходят в кровь. Капилляры собираются в венулы, затем в вены, лежащие в сосудистой оболочке мозга. Тонкие кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки проникают в желудочки мозга, где образуют сосудистые сплетения. В конечном итоге венозная кровь оттекает в синусы твердой мозговой оболочки, откуда попадает в крупные вены большого круга кровообращения.

Медиаторы (трансмиттеры) - физиологически активные вещества, непосредственно передающие информацию от одной клетки к другой через специальные межклеточные контакты - синапсы.

На периферии медиаторами чаще всего служат два вещества - АХ (нервно-мышечные синапсы и синапсы парасимпатического отдела ВНС) и НА (синапсы постганглиоиарных волокон симпатического отдела ВНС). Но в ЦНС возбуждение и торможение могут передаваться с нейрона на нейрон при помощи многих медиаторов. Среди возбуждающих медиаторов чаще всего встречаются глутамат, АХ, НА, Д, серотонин, а среди тормозных - ГАМК и глицин. Но есть и довольно редко встречающиеся химические посредники, вырабатываемые в относительно малом числе нервных клеток. Считают, что медиаторами в нашем мозге являются не менее 35-40 различных веществ. Именно нарушения в выработке или утилизации медиаторов являются основной причиной множества нервных и психических расстройств.

Свойства вещества, способного стать медиатором, представлены на рис. 9.4.

Рис. 9.4.

1 - медиатор и его химические предшественники должны присутствовать в нейроне; 2 - медиатор должен содержаться в высоких концентрациях в синаптических везикулах; 3 - в синаптическом окончании и (или) в теле нейрона должна содержаться ферментативная система синтеза медиатора; 4 - медиатор должен высвобождаться из везикул в синаптическую щель при приходе ПД к нервному окончанию; 5 - выбросу медиатора в синаптическую щель при стимуляции должен предшествовать вход в окончание ионов кальция; 6 - в синаптической щели должна присутствовать система деградации медиатора и (или) система его обратного захвата в пресинаптическое окончание; 7 - на постсинаптической мембране должны присутствовать рецепторы к медиатору

По своей химической природе медиаторы можно подразделить на «классические », являющиеся видоизмененными аминокислотами, и «неклассические » - пептидные и газообразные (табл. 9.1). Традиционно медиаторы ИА и Д, синтезируемые в организме из пищевой аминокислоты фенилаланина, содержащей катехоловое ядро, называют катехоламинами. Серотонин, синтезируемый из аминокислоты триптофана и по своей химической природе представляющий собой производное индола, вместе с НА и Д относят к группе биогенных аминов, хотя и среди других медиаторов встречается множество «аминов».

Таблица 9.1

Некоторые медиаторы, обнаруженные в организме животных

По своим эффектам классические медиаторы подразделяют на возбуждающие и тормозные. Много позднее «классических» медиаторов были открыты пептидные медиаторы, представляющие собой небольшие цепочки из аминокислот. Доказана медиаторная роль нескольких пептидов, и несколько десятков пептидов находятся «под подозрением». И наконец, достаточно неожиданным было обнаружение способности клеток вырабатывать ряд газообразных веществ, для секреции которых не нужны «упаковка» в везикулы; тем не менее они являются полноценными медиаторами. Лучше других газов в роли медиатора известен оксид азота (NO), но медиаторные свойства СО и H 2 S также не вызывают сомнений.

Любой медиатор, независимо от химической или физической природы, имеет свой жизненный цикл , включающий следующие этапы:

- синтез;
- транспорт в пресинаптическое окончание;
- накопление в везикулах;
- выделение в синаптическую щель;
- взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране;
- разрушение в синаптической щели;
- транспорт получившихся метаболитов обратно в пресинаптическое окончание.

Синтез медиаторов может происходить как в теле нейрона, так и в самих пресинаптических окончаниях. Молекулы медиаторов пептидной природы ферментативно «вырезаются» из крупных белков-предшественников, которые синтезируются в теле нейрона на шероховатом ЭПР. Затем эти

медиаторы упаковываются в аппарате Гольджи в крупные везикулы, которые при помощи аксонального транспорта движутся но аксону к синапсам. «Классические» медиаторы синтезируются в самом окончании, куда ферменты для синтеза и упаковки молекул в везикулы поступают за счет аксонального транспорта. В большинстве нейронов доминирует какой-то один медиатор, однако в последние годы установлено, что в одном и том же нейроне и, более того, в одном и том же синапсе могут присутствовать несколько медиаторов. Они могут находиться как в одних и тех же, так и в различных везикулах. Такое сосуществование показано, например, для биогенных аминов и пептидных медиаторов.

Выброс медиатора в синаптическую щель происходит в тот момент, когда ПД достигает нервной терминали и пресинаптическая мембрана деполяризуется (рис. 9.5).

Рис. 9.5.

1 - ПД в иресинаптическом волокне, приводящий к частичной деполяризации нервного окончания; 2 - Са 2+ во внеклеточном пространстве; 3 - Са 2+ -канал, открывающийся при деполяризации мембраны; 4 - везикулы с медиатором;
5 - везикула взаимодействует с Са 2+ и встраивается в пресинаптическую мембрану, выбрасывая медиатор в синаптическую щель; 6 - везикула взаимодействует с Са 2+ и формирует краткосрочный контакт с нресинаптической мембраной для выброса медиатора в щель; 7 - Са 2+ быстро удаляется из нресинаптического окончания в межклеточную среду, эндоплазматическую сеть и митохондрии

В этот момент в мембране открываются потенциалзависимые кальциевые каналы и Са 2+ входит в пресинаптическое окончание, связываясь с определенным белком на внешней стороне мембраны везикул и запуская процесс слияния везикулы и пресинаптической мембраны. Везикула может, во-первых, встроиться в нее целиком и «выбросить» все свое содержимое в синаптическую щель («полное слияние»). Во-вторых, может образовываться краткосрочный контакт («пора слияния») из специальных белков между мембраной везикулы и мембраной окончания. Через пору слияния часть молекул медиатора успевает выйти в синаптическую щель (такой способ секреции медиатора называется «kiss-and-run » (в переводе с англ, «целуй и беги»).

Как только медиатор оказался в щели, необходимо очень быстро убрать вошедший в нервное окончание кальций. Для этого существуют специальные связывающие кальций белки-буферы, а также кальциевые насосы, откачивающие кальций в эндоплазматическую сеть, в митохондрии и во внешнюю среду. В это время опустошенные (kiss-and-run ) или заново формирующиеся в нервном окончании везикулы снова наполняются молекулами медиатора.

Попавшие в синаптическую щель молекулы медиатора достигают постсинаптической мембраны за счет диффузии и взаимодействуют с рецепторами . Традиционно термином «рецептор» обозначаются специальные клетки или клеточные чувствительные образования, реагирующие на раздражители внешней и внутренней среды: фоторецепторы, механорецепторы и т.п. В современной биологии термин «рецептор» употребляют также по отношению к молекулам белков, встроенных в клеточную мембрану или находящихся в цитоплазме и способных реагировать изменением своей формы и состояния па специфические для каждого вида рецепторов воздействия. Рецепторы найдены для медиаторов, гормонов, антител и других сигнальных молекул, важных для передачи информации в живых системах.

Передача сигнала через мембрану включает в себя три стадии:

1) взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;
2) изменение формы (конформации) рецепторной молекулы, приводящее к изменениям активности специализированных мембранных белков- посредников;
3) образование в клетке молекул или ионов (вторичных мессенджеров, или вторичных посредников), которые активируют или, напротив, тормозят определенные внутриклеточные механизмы, изменяя деятельность всей клетки.

Выделяют два основных вида рецепторов - ионотропные (канальные) и метаботропные.

Примером канального рецептора может служить лиганд-активируемый (хемочувствительный) рецептор для АХ, располагающийся на мембране волокон скелетных мышц (см. рис. 8.17). Такие рецепторы помимо природного АХ активируются алкалоидом табака - никотином. Поэтому их называют никотиновыми или Н-холинорецепторами. Кроме поперечно-полосатых мышц такие рецепторы встречаются и в ЦНС. Канал состоит из пяти белковых субъединиц, собранных в своеобразную трубку, пронизывающий мембрану насквозь. Две субъединицы одинаковы и обозначаются а. Когда две молекулы медиатора АХ присоединяются к специальным местам связывания на а-субъединицах, канал открывается для катионов Na + и Са 2+ (рис. 9.6).

В результате на постсинаптической мембране развивается ВПСП, и клетка может возбудиться. Взаимодействие медиатора с рецептором продолжается 1-2 мс, а затем молекула медиатора должна отсоединиться, иначе рецептор «потеряет чувствительность» и временно перестанет реа-

гировать на новые порции медиатора. Канальный вид рецепции очень быстр, однако он сводится или к деполяризации постсинаптической клетки посредством открытия катионных каналов, или к се гиперполяризации путем открытия хлорных каналов.

Рис. 9.6.

а - схема строения; 6 - капа.;: закрыт; в - канал открыт; А - ангстрем (1СГ 10 м)

Метаботропные рецепторы представляют собой молекулы белков, которые семь раз «продернуты» через клеточную мембрану, образуя три петли внутри клетки и три - на наружной стороне клеточной мембраны (рис. 9.7).

Рис. 9.7.

а, р, у - субъединицы G-бел ка

В настоящее время обнаружено множество подобных рецепторных белков, причем часть белковой молекулы, обращенная внутрь клетки, связана с соответствующим G-белком. G-белки получили свое название за способность расщеплять ГТФ (гуанозинтрифосфат) до ГДФ (гуанозиндифосфат) и остатка фосфорной кислоты. Эти белки состоят из трех субъединиц: а, р, у (см. рис. 9.7), причем известно несколько подтипов а-субъединиц. Тот или иной подтип а-субъединиц, входящих в состав G-белка, определяет, на какой процесс в клетке будет влиять данный G-белок. Например, Gj.-белок (т.е. включающий в себя а 5 -субъединицу) стимулирует фермент АЦ, G q стимулирует фосфолипазу С, G 0 связывается с ионными каналами, Gj тормозит активность АД. Часто одна разновидность G-белка воздействует на несколько процессов в клетке. В отсутствие лиганда (медиатора или гормона), который может связаться с метаботропным рецептором, G-белок неактивен. Если же с рецептором связался соответствующий ему активирующий лиганд - а-субъединица активируется (ГДФ замещается на ГТФ), отсоединяется от комплекса субъединиц Ру и короткое время взаимодействует с белками-мишенями, запуская или, напротив, тормозя внутриклеточные процессы. Субъединицы G-белка не могут существовать раздельно в течение долгого времени и после гидролиза ГТФ а-субъедииицей образуют единый неактивный G-белок. Действуя на целый ряд ферментов и ионных каналов, активированные G-белки запускают каскад внутриклеточных химических реакций, в результате которых меняется концентрация ряда регуляторных молекул - вторичных посредников (первичные посредники - молекулы, переносящие сигнал от клетки к клетке, г.е. медиатор, гормон).

К наиболее распространенным вторичным посредникам (мессенджерам) относят цАМФ, который образуется из АТФ под действием фермента АЦ. Если же в результате воздействия лиганда на рецептор активируется G^-форма белка, то она активирует фермент фосфолипазу С, которая в свою очередь стимулирует образование из фосфолипидов мембран двух посредников: ИФ 3 (инозитолтрифосфата) и ДАГ (диацилглицерола). Оба посредника приводят к увеличению в клетке концентрации кальция за счет его поступления извне (через ионные каналы) или при выбросе его из внутриклеточных депо. Са 2+ - мощнейший внутриклеточный стимулятор процессов жизнедеятельности клетки. Кроме того, ИФ 3 и ДАГ стимулируют рост клеток, способствуют экспрессии генов, высвобождению медиаторов, секреции гормонов и т.п. Однако вторичный посредник прямо или через ряд промежуточных стадий влияет на хемочувствительные ионные каналы - открывает или закрывает их. Это способствует развитию возбуждения или торможения клетки, в зависимости от того, какие каналы подверглись воздействию. Величина и продолжительность потенциалов будет зависеть от вида, количества и времени взаимодействия молекул медиатора с рецепторами, а в итоге - от того, какая система вторичных посредников активируется под действием медиатора.

Характерной чертой метаботропной рецепции является ее каскадность, позволяющая многократно усилить воздействие медиатора на клетку (рис. 9.8).

Рис. 9.8.

Как уже говорилось, медиатор не должен взаимодействовать с ионотропным или метаботропным рецептором дольше 1-2 мс. В нервно-мышечных синапсах АХ очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Образовавшийся холин транспортируется в пресинап- тическое окончание и снова используется для синтеза АХ. Аналогично разрушаются соответствующими ферментами в синаптической щели и другие медиаторы (АТФ, пептиды).

Другой распространенный вариант устранения медиатора из синаптической щели - это его обратный захват (англ, reuptake ) в пресинаптическое окончание или в глиальные клетки. НА, Д и серотонин после захвата окончаниями снова «пакуются» в везикулы или могут быть разрушены внутриклеточными ферментами. ГАМК и глутамат транспортируются из синаптической щели в клетки глии и, претерпев ряд биохимических превращений, снова попадают в нервные окончания.

В процессе эволюции природа создала множество физиологически активных веществ, действующих на метаболизм медиаторов. Много таких веществ производят растения в целях защиты. Вместе с тем, яды, действующие на жизненный цикл медиаторов и синаптическую передачу, вырабатывают некоторые животные: для нападения на жертву или для обороны от хищников.

Огромное количество химических соединений, влияющих на работу медиаторных систем, создается искусственно человеком в поисках новых лекарственных средств, оказывающих влияние на функционирование НС.

См. параграф 10.3.

СИНАПС

Как передается возбуждение от одного нейрона другому или от нейрона, например, на мышечное волокно? Этой проблемой интересуются не только профессиональные нейробиологи, но и врачи, особенно фармакологи. Знание биологических механизмов необходимо для лечения некоторых заболеваний, а также для создания новых лекарств и препаратов. Дело в том, что одними из основных мест воздействия этих веществ на организм человека являются места передачи возбуждения с одного нейрона на другой (или на другую клетку, например клетку сердечной мышцы, стенки сосудов и пр.). Отросток нейрона аксон направляется к другому нейрону и образует на нем контакт, который называют синапсом (в переводе с греческого - контакт; см. рис. 2.3). Именно синапс хранит многие тайны мозга. Нарушение этого контакта, например, веществами, блокирующими его работу, приводит к тяжелейшим последствиям для человека. Это место приложения действия наркотиков. Примеры будут приведены ниже, а сейчас рассмотрим, как устроен и как работает синапс.

Трудности этого исследования определяются тем, что сам синапс очень маленький (его диаметр не более 1 мкм). Один нейрон получает такие контакты, как правило, от нескольких тысяч (3 - 10 тыс.) других нейронов. Каждый синапс надежно закрыт специальными клетками глии, поэтому исследовать его очень непросто. На рис. 2.12 показана схема синапса, как это представляет себе современная наука. Несмотря на свою миниатюрность, он устроен весьма сложно. Одним из его основных компонентов являются пузырьки, которые находятся внутри синапса. Эти пузырьки содержат биологически очень активное вещество, которое называется нейротрансмиттером, или медиатором (передатчиком).

Вспомним, что нервный импульс (возбуждение) с огромной скоростью продвигается по волокну и подходит к синапсу. Этот потенциал действия вызывает деполяризацию мембраны синапса (рис. 2.13), однако это не приводит к генерации нового возбуждения (потенциала действия), а вызывает открывание специальных ионных каналов, с которыми мы еще не знакомы. Эти каналы пропускают ионы кальция внутрь синапса. Ионы кальция играют очень большую роль в деятельности организма. Специальная железа внутренней секреции - паращитовидная (она находится поверх щитовидной железы) регулирует содержание кальция в организме. Многие заболевания связаны с нарушением обмена кальция в организме. Например, его недостаток приводит к рахиту у маленьких детей.

Каким образом кальций участвует в работе синапса? Попадая в цитоплазму синаптического окончания, кальций входит в связь с белками, образующими оболочку пузырьков, в которых хранится медиатор. В конечном итоге мембраны синаптических пузырьков сжимаются, выталкивая свое содержимое в синаптическую щель. Этот процесс очень напоминает сокращение мышечного волокна в мышце, во всяком случае, эти два процесса имеют одинаковый механизм на молекулярном уровне. Таким образом, связывание кальция белками оболочки пузырька приводит к ее сокращению, и содержание пузырька впрыскивается (экзоцитоз) в щель, которая отделяет мембрану одного нейрона от мембраны другого. Эта щель называется синоптической щелью. Из описания должно быть ясно, что возбуждение (электрический потенциал действия) нейрона в синапсе превращается из электрического импульса в импульс химический. Другими словами, каждое возбуждение нейрона сопровождается выбросом в окончании его аксона порции биологически активного вещества - медиатора. Далее молекулы медиатора связываются с специальными белковыми молекулами, которые находятся на мембране другого нейрона. Эти молекулы называются рецепторами. Рецепторы устроены уникально и связывают только один тип молекул. В некоторых описаниях указывается, что они подходят, как «ключ к замку» (ключ подходит только к своему замку).

Рецептор состоит из двух частей. Одну можно назвать «узнающим центром», другую - «ионным каналом». Если молекулы медиатора заняли определенные места (узнающий центр) на молекуле рецептора, то ионный канал открывается и ионы начинают входить в клетку (ионы натрия) или выходить (ионы калия) из клетки. Другими словами, через мембрану протекает ионный ток, который вызывает изменение потенциала на мембране. Этот потенциал получил название постсинаптического потенциала (рис. 2.13). Очень важным свойством описанных ионных каналов является то, что количество открытых каналов определяется количеством связанных молекул медиатора, а не потенциалом на мембране, как в случае с электровозбудимой мембраной нервного волокна. Таким образом, постсинаптические потенциалы имеют свойство градуальности: амплитуда потенциала определяется количеством молекул медиатора, связанного рецепторами. Благодаря этой зависимости амплитуда потенциала на мембране нейрона развивается пропорционально количеству открытых каналов.

На мембране одного нейрона могут одновременно находиться два вида синапсов: тормозные и возбудительные. Все определяется устройством ионного канала мембраны. Мембрана возбудительных синапсов пропускает как ионы натрия, так и ионы калия. В этом случае мембрана нейрона деполяризуется. Мембрана тормозных синапсов пропускает только ионы хлора и гиперполяризуется. Очевидно, что если нейрон заторможен, потенциал мембраны увеличивается (гиперполяризация). Таким образом, нейрон благодаря воздействию через соответствующие синапсы может возбудиться или прекратить возбуждение, затормозиться. Все эти события происходят на соме и многочисленных отростках дендрита нейрона, на последних находится до нескольких тысяч тормозных и возбудительных синапсов.

В качестве примера разберем, как действует в синапсе медиатор, который называется ацетилхолином. Этот медиатор широко распространен в головном мозге и в периферических окончаниях нервных волокон. Например, двигательные импульсы, которые по соответствующим нервам приводят к сокращению мышц нашего тела, оперируют ацетилхолином. Ацетилхолин был открыт в 30-х годах австрийским ученым О. Леви. Эксперимент был очень прост: изолировали сердце лягушки с подходящим к нему блуждающим нервом. Было известно, что электрическая стимуляция блуждающего нерва приводит к замедлению сокращений сердца вплоть до полной его остановки. О. Леви простимулировал блуждающий нерв, получил эффект остановки сердца и взял из сердца немного крови. Оказалось, что если эту кровь добавить в желудочек работающего сердца, то оно замедляет свои сокращения. Был сделан вывод: при стимуляции блуждающего нерва выделяется вещество, останавливающее сердце. Это и был ацетилхолин. Позже был открыт фермент, который расщеплял ацетилхолин на холин (жир) и уксусную кислоту, в результате чего прекращалось действие медиатора. Этим исследованием впервые была установлена точная химическая формула медиатора и последовательность событий в типичном химическом синапсе. Эта последовательность событий сводится к следующему.

Потенциал действия, пришедший по пресинаптическому волокну к синапсу, вызывает деполяризацию, которая включает кальциевый насос, и ионы кальция поступают в синапс; ионы кальция связываются белками мембраны синаптических пузырьков, что приводит к активному опорожнению (экзоцитозу) пузырьков в синаптическую щель. Молекулы медиатора связываются (узнающим центром) соответствующими рецепторами постсинаптической мембраны, при этом открывается ионный канал. Через мембрану начинает протекать ионный ток, что приводит к возникновению на ней постсинаптического потенциала. В зависимости от характера открытых ионных каналов возникает возбудительный (открываются каналы для ионов натрия и калия) или тормозной (открываются каналы для ионов хлора) постсинаптический потенциал.

Ацетилхолин весьма широко распространен в живой природе. Например, он находится в стрекательных капсулах крапивы, в стрекательных клетках кишечнополостных животных (например, пресноводной гидры, медузы) и пр. В нашем организме ацетилхолин выбрасывается в окончаниях двигательных нервов, управляющих мышцами, из окончаний блуждающего нерва, который управляет деятельностью сердца и других внутренних органов. Человек давно знаком с антагонистом ацетилхолина - это яд кураре, которым пользовались индейцы Южной Америки при охоте на животных. Оказалось, что кураре, попадая в кровь, вызывает обездвиживание животного, и оно погибает фактически от удушья, но кураре не останавливает сердце. Исследования показали, что в организме существуют два типа рецепторов к ацетилхолину: один успешно связывает никотиновую кислоту, а другой - мускарин (вещество, которое выделено из гриба рода Muscaris). На мышцах нашего тела находятся рецепторы никотинового типа к ацетилхолину, тогда как на сердечной мышце и нейронах головного мозга - рецепторы к ацетилхолину мускаринового типа.

В настоящее время в медицине широко применяют синтетические аналоги кураре для обездвиживания больных во время сложных операций на внутренних органах. Применение этих средств приводит к полному параличу двигательной мускулатуры (связывается рецепторами никотинового типа), но не влияет на работу внутренних оранов, в том числе сердца (рецепторы мускаринового типа). Нейроны головного мозга, возбуждаемые через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, играют большую роль в проявлении некоторых психических функций. Сейчас известно, что гибель таких нейронов приводит к старческому слабоумию (болезнь Альцгеймера). Другим примером, который должен показать важность именно рецепторов никотинового типа на мышце к ацетилхолину, может служить заболевание, называемое miastenia grevis (мышечная слабость). Это генетически наследуемая болезнь, т. е. ее происхождение связано с «поломками» генетического аппарата, которые передаются по наследству. Заболевание проявляется в возрасте ближе к половозрелости и начинается с мышечной слабости, которая постепенно усиливается и захватывает все более обширные группы мышц. Причиной этого недуга оказалось то, что организм больного вырабатывает белковые молекулы, которые прекрасно связываются ацетилхолиновыми рецепторами никотинового типа. Занимая эти рецепторы, они препятствуют связыванию с ними молекул ацетилхолина, выбрасываемых из синаптических окончаний двигательных нервов. Это и приводит к блокированию синаптического проведения к мышцам и, следовательно, к их параличу.

Описанный на примере ацетилхолина тип синаптической передачи - не единственный в ЦНС. Второй тип синаптической передачи также широко распространен, например, в синапсах, в которых медиаторами являются биогенные амины (дофамин, серотонин, адреналин и др.). В этом типе синапсов имеет место следующая последовательность событий. После того как образовался комплекс «молекула медиатора - рецепторный белок», активируется специальный мембранный белок (G-белок). Одна молекула медиатора при связывании с рецептором может активировать много молекул G-белка, и это усиливает эффект медиатора. Каждая активированная молекула G-белка в одних нейронах может открывать ионный канал, а в других активировать внутри клетки синтез специальных молекул, так называемых вторичных посредников. Вторичные посредники могут запускать в клетке многие биохимические реакции, связанные с синтезом, например, белка, в этом случае возникновения электрического потенциала на мембране нейрона не происходит.

Существуют и другие медиаторы. В головном мозге в качестве медиаторов «работает» целая группа веществ, которые объединены под названием биогенные амины. В середине прошлого столетия английский врач Паркинсон описал болезнь, которая проявлялась как дрожательный паралич. Это тяжелое страдание вызвано разрушением в мозге больного нейронов, которые в своих синапсах (окончаниях) выделяют дофамин - вещество из группы биогенных аминов. Тела этих нейронов находятся в среднем мозге, образуя там скопление, которое называется черной субстанцией. Исследования последних лет показали, что дофамин в мозге млекопитающих также имеет несколько типов рецепторов (в настоящее время известно шесть типов). Другое вещество из группы биогенных аминов - серотонин (другое название 5-окситриптамин) - вначале было известно как средство, приводящее к подъему кровяного давления (сосудосуживающее). Обратите внимание, что, это отражено в его названии. Однако оказалось, что истощение в головном мозге серотонина приводит к хронической бессоннице. В опытах на животных было установлено, что разрушение в мозговом стволе (задних отделах мозга) специальных ядер, которые известны в анатомии как ядра шва, приводит к хронической бессоннице и в дальнейшем гибели этих животных. Биохимическое исследование установило, что нейроны ядер шва содержат серотонин. У пациентов, страдающих хронической бессонницей, также обнаружено снижение концентрации серотонина в мозге.

К биогенным аминам относят также адреналин и норадреналин, которые содержатся в синапсах нейронов автономной нервной вегетативной системы. Во время стресса под влиянием специального гормона - адренокортикотропного (подробнее см. ниже) - из клеток коры надпочечников в кровь также выбрасываются адреналин и норадреналин.

Определение понятий

Медиаторы (от лат. mediator посредник: синоним - нейромедиаторы ) - это биологически активные вещества, секретируемые нервными окончаниями и обеспечивающие передачу нервного возбуждения в синапсах. Следует особо подчеркнуть, что возбуждение передаётся в синапсах в виде локального потенциала - возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП ), но не в виде нервного импульса.

Медиаторы являются лигандами (биолигандами) для ионотропных рецепторов хемоуправляемых ионных каналов мембраны. Таким образом, медиаторы открывают хемоуправляемые ионные каналы. Известно порядка 20-30 видов медиаторов.

После обнаружения явления синаптического торможения оказалось, что кроме возбуждающих синапсов существуют также ещё и тормозные синапсы , которые не передают возбуждение, а наводят торможение на свои нейроны-мишени. Соответственно, они секретируют тормозные медиаторы .

В качестве медиаторов могут выступать самые различные вещества. Насчитывается более 30 видов медиаторов, однако лишь 7 из них принято относить к «классическим» медиаторам.

Классические медиаторы

(глутамат, глютамат, он же - пищевая добавка Е-621 для усиления вкуса)
. Подробное видео, д.б.н. В. А. Дубынин:
. Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:
. Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:
(ГАМК). Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:
. Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:

Другие медиаторы

Гистамин и ананамид. Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:
Эндорфины и энкефалины. Подробное видео, д.б.н. В.А. Дубынин:

ГАМК и глицин являются чисто тормозными медиаторами, причём глицин действует в качестве тормозного медиатора на уровне спинного мозга. Ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин могут вызывать как возуждение, так и торможение. Дофамин и серотонин являются "по совместительству" и медиаторами, и модуляторами, и гормонами.

Кроме возбуждающих и тормозных медиаторов нервные окончания могут выделять и другие биологически активные вещества, влияющие на деятельность их мишеней. Это модуляторы , или нейромодуляторы .

Не сразу бывает понятно, чем же именно отличаются друг от друга нейромедиаторы и нейромодуляторы . Оба типа этих управляющих веществ содержатся в синаптических пузырьках пресинаптических окончаний и выбрасываются в синаптическую щель. Они относятся к нейротрансмиттерам - передатчикам управляющих сигналов.

Нейротрансмиттеры = медиаторы + модуляторы .

Медиаторы и модуляторы отличаются друг от друга по нескольким признакам. Это поясняет размещённый здесь оригинальный рисунок. Попробуйте найти на нём эти отличия...

Говоря об общем числе известных медиаторов, можно назвать от десятка до сотни химических веществ.

Критерии нейромедиаторов

1. Вещество выделяется из нейрона при его активации.
2. В клетке присутствуют ферменты для синтеза данного вещества.
3. В соседних клетках (клетках-мишенях) выявляются белки-рецепторы, активируемые данным медиатором.
4. Фармакологический (экзогенный) аналог имитирует действие медиатора.
Иногда медиаторы объединяют с модуляторами, то есть веществами, которые прямо не участвуют в процессе передачи сигнала (возбуждения или торможения) от нейрона к нейрону, но могут, однако, этот процесс существенно усиливать или ослаблять.

Первичные медиаторы - это те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны.
Сопутствующие медиаторы и медиаторы-модуляторы - могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, изменяют чувствительность рецептора к первичному медиатору.
Аллостерические медиаторы - могут участвовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецепторами первичного медиатора.

Различия между медиаторами и модуляторами

Важнейшим отличием медиаторов от модуляторов считается то, что медиаторы способны передавать возбуждение или наводить торможение на клетку-мишень, в то время как модуляторы лишь подают сигнал к началу метаболических процессов внутри клетки.

Медиаторы связываются с ионотропными молекулярными рецепторами, которые являются наружной частью ионных каналов. Поэтому медиаторы могут открывать ионные каналы и тем самым запускать трансмембранные потоки ионов. Соответственно, входящие в ионные каналы положительные ионы натрия или кальция вызывают деполяризацию (возбуждение), а входящие отрицательные ионы хлора - гиперполяризацию (торможение). Ионотропные рецепторы вместе со своими каналами сосредоточены на постсинаптической мембране. Всего известно примерно 20 видов медиаторов.

В отличие от медиаторов, известно намного больше видов модуляторов - более 600 по сравнению с 20-30 медиаторами. Практически все модуляторы являются по химическому строению нейропептидами , т.е. аминокислотными цепочками, более короткими, чем белки. Интересно, что некоторые медиаторы "по совместительству" могут играть и роль модуляторов, т.к. к ним имеются метаботропные рецепторы. Таковы, например, серотонин и ацетилхолин.

Так, к началу 1970-х годов выяснили, что дофамин, норадреналин и серотонин, известные как медиаторы в центральной нервной системе, оказывали необычное воздействие на клетки-мишени. В отличие от быстрых, наступающих за миллисекунды, эффектов классических аминокислотных медиаторов и ацетилхолина их действие нередко развивается неизмеримо дольше: сотни миллисекунд или секунды, а может длиться даже целыми часами. Такой способ передачи возбуждения между нейронами назвали “медленной синаптической передачей”. Именно такие медленные эффекты предложил назвать "метаботропными" Дж. Экклс (John Eccles) в соавторстве с супружеской парой биохимиков по фамилии Мак-Гир в 1979 году. Он хотел этим подчеркнуть, что метаботропные рецепторы запускают метаболические процессы в постсинаптическом окончании синапса, в отличие от быстрых "ионотропных" рецепторов, управляющих ионными каналами в постсинаптической мембране. Как оказалось, метаботропные дофаминовые рецепторы, действительно, запускают относительно медленный процесс, ведущий к фосфорилированию белков.

Механизм внутриклеточных эффектов модуляторов, осуществляющих медленную синаптическую передачу, был раскрыт в исследованиях Пола Грингарда (Paul Greengard). Он продемонстрировал, что, помимо классических эффектов, реализующихся через ионотропные рецепторы и непосредственное изменение электрических мембранных потенциалов, многие нейротрансмиттеры (катехоламины, серотонин и многие нейропептиды) оказывают влияние на биохимические процессы в цитоплазме нейронов. Именно этими метаботропными эффектами и обусловлено необычно медленное действие таких трансмиттеров и их длительное модулирующее влияние на функции нервных клеток. Поэтому именно нейромодуляторы вовлечены в обеспечение сложных состояний нервной системы - эмоций, настроений, мотиваций, а не в передачу быстрых сигналов для восприятия, движения, речи и т.д.

Патология

Нарушения взаимодействия нейромедиаторных систем могут считаться начальным звеном патогенеза опиатной наркомании. Они же являются мишенью фармакотерапии при лечении абстинентного синдрома и в период поддержания ремиссии.

Источники:
Медиаторы и синапсы / Зефиров А.Л., Черанов С.Ю., Гиниатуллин Р.А., Ситдикова Г.Ф., Гришин С.Н. / Казань: КГМУ, 2003. 65 с.

А вот - шутливая песенка про главный медиатор нервной системы (по совместительству он же - пищевая добавка Е-621) - глутамат натрия: www.youtube.com/watch?v=SGdqRhj2StU

Характеристика отдельных трансмиттеров приводится на дочерних страницах ниже